臨方制劑是指針對依據辨證治療需要和藥物性能所開具的臨時調配處方，按照患者需要加工成不同劑型的制劑。傳統(tǒng)中藥臨方外用制劑包括散劑、軟膏劑、糊劑、膏藥、水劑、乳劑及煙熏劑等多種劑型，可用于治療局部疾病，如肛瘺術后創(chuàng)面［1］、糖尿病潰瘍足［2］、銀屑病［3］、濕疹［4］等，同時，在防治肺科疾病如哮喘［5］、過敏性鼻炎［6］等方面亦有顯著效果，此外，還對關節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等具有顯著療效。然而，洗劑、黑膏藥及外用散劑等傳統(tǒng)外用制劑存在載藥量小、生物利用度低、污染衣物等缺陷，且手工制備劑量不精確、工藝粗放，無法滿足高質量臨方制劑的需求。

凝膠貼膏劑又稱巴布劑，是以水溶性高分子材料為主要基質，加入藥物，涂布于無紡布上，制成的外用制劑。目前，在中藥新藥開發(fā)中，已有多種外用中藥劑型如散劑、油膏、洗劑、酊劑被成功改進為凝膠貼膏劑［1，9］。凝膠貼膏劑可容納中藥粉末及提取物，且具有制備工藝相對簡單、生產周期短等優(yōu)點，有望成為中藥臨方制劑的候選劑型。

本文從臨方外用制劑的研究現狀出發(fā)，探索中藥臨方凝膠貼膏劑的發(fā)展方向，總結歸納中藥臨方凝膠貼膏劑的制劑技術現狀、劑型特點、成型關鍵影響因素及影響規(guī)律，以期通過對中藥制劑原料物理性質的系統(tǒng)性研究，探尋中藥外用臨方制劑的開發(fā)思路，形成成型率高、制備簡單、一次成型周期短、具有普適性的臨方凝膠貼膏劑基質處方及工藝，為中藥臨方凝膠貼膏劑的開發(fā)提供啟示。

1 中藥臨方外用制劑的研究現狀及發(fā)展方向

1.1 中藥臨方外用制劑的研究現狀在臨方制劑的

實際應用中，丸劑、散劑、膏劑應用最多，顆粒劑、膠囊劑、袋泡茶［10］、合劑、糖漿劑［11］、酒劑［12］、外用貼敷散、外用膏劑、栓劑等僅有少量文獻報道。從文獻報道來看，臨方外用制劑研究所占比例有限，工藝較為簡單［13-14］。鄧丙戌等［15］報道，由于多種原因，多年來中藥臨方調配主要被應用于內服中藥方面；而對于外用中藥，尤其對于皮膚病外用中藥的臨方調配，遠未受到重視。實際上，由于皮膚病發(fā)于體表，在治療中外用中藥發(fā)揮著非常重要的作用，如皮膚病中的皮疹類型眾多，并且在多種因素（包括發(fā)病部位、季節(jié)、性別、年齡、刺激、過敏等）的影響下，這些皮疹在不斷變化，特別需要對外用中藥進行臨方調配，以適應臨床中不斷變化的情況，從而達到不斷提高療效的目的。因此，臨方外用制劑也應受到重視。遺憾的是，可能由于技術及設備開發(fā)水平的限制，相對于口服制劑，臨方外用制劑的應用較少。

1.2 中藥臨方外用制劑的發(fā)展方向  

臨方外用制劑與中成藥外用制劑的根本區(qū)別在于其能滿足患者個性化需求，達到“一人一方一劑”的要求。在具體制劑過程中，必須滿足以下幾個要求：①小批量生產，一般為7 d 或14 d 的處方用量，遠低于大生產kg 級用量；②需要一次成型，因每位患者的處方藥味不盡相同，物料的理化性質不一，需操作者快速判斷物料的特性，快速正確調整工藝參數，一次成型，沒有大規(guī)模生產的試生產環(huán)節(jié)；③加工周期必須短，至多1~2 d，否則延誤用藥時間。

基于以上的要求，傳統(tǒng)臨方外用制劑劑型無法滿足，且存在一系列問題，主要體現在以下幾個方面：①普遍存在易沾污衣物、生物利用度低、載藥量低的缺點，患者使用的順應性不佳，如糊劑、油膏等；②存在皮膚安全性問題，主要涉及黑膏藥、藥油等，以皮膚系統(tǒng)不良反應為主，表現為蕁麻疹、藥疹等，甚至出現呼吸困難或過敏性休克等，也有出現循環(huán)系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等不良反應的報道；③部分劑型工藝復雜，加工周期長，如膏藥的制備涉及5 個耗時較長的步驟，僅去火毒一項就需要浸泡3~7 d，無法快速應對患者的病情變化，不符合臨方制劑快速響應患者需求的本質要求。因此，并非適用于成藥的外用劑型都適宜開發(fā)為臨方外用制劑。然而，凝膠貼膏劑載藥量大、保濕透氣性好；皮膚相容性好，能水合角質層，促進藥物透過，提高生物利用度；可反復揭貼，對衣物污染少，給藥量可控。同時，凝膠貼膏劑的一次成型性和影響制劑質量的關鍵因素基本清晰，有條件形成通用處方，通過簡單的制備工藝及較短的加工周期來獲得，可解決目前中藥臨方外用制劑的現存問題，是中藥臨方外用制劑的適宜劑型。

2 中藥臨方凝膠貼膏劑制備的關鍵因素

凝膠貼膏劑分為3 層，即背襯層、膏體層和防黏層。背襯層和防黏層起載體和保護膏體的作用，而膏體層為水溶性高分子骨架結構，由基質和藥物組成，在使用過程中產生黏性，與皮膚緊密貼合，是凝膠貼膏劑的主要組成部分。根據原料藥性質對基質的配方、比例進行調整是通用處方研究的核心，對凝膠貼膏劑基質的成型起關鍵影響。目前，對中藥臨方凝膠貼膏劑的研究較少，可在現有中藥凝膠貼膏劑的基質研究上尋找規(guī)律，以指導中藥臨方凝膠貼膏劑通用處方的研究。

2.1 基質對臨方凝膠貼膏劑成型性的影響

臨方凝膠貼膏劑的輔料組成包括基質材料、交聯劑、交聯調節(jié)劑，視原料藥的理化性質可增加增黏劑、螯合劑、促透劑等。通用處方基質的配方、比例選擇應以生產的順利進行及制劑具有良好的黏著力、含水量和機械強度為導向。此外，為響應臨方制劑快速成型的需求，交聯速度應比普通凝膠貼膏劑更快。

凝膠貼膏劑的基質材料包括聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、殼聚糖、卡波姆等，其中，聚丙烯酸鈉是中藥凝膠貼膏劑的zui常用基質材料，其操作性更好，分子結構為大分子鏈狀，與小分子多羥基交聯劑結合形成立體網狀結構，具有載藥作用，推薦其作為臨方凝膠貼膏劑通用處方的基質材料。以聚丙烯酸鈉作為基質的凝膠貼膏本質上是交聯型凝膠，用量過多時，膏體可能交聯過度，黏性會顯著降低甚至沒有黏性；若用量不足，則內聚力不夠，易導致揭貼后有殘留。同一種類交聯材料的不同型號也會對基質成型造成影響，通過比較聚丙烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同種類不同分子量的基質材料可知，羧基含量更多的NP-800 交聯固化速度更快，黏性更高［16］，但同時更容易導致局部交聯過快、交聯不均勻，出現結團現象。由于臨方凝膠貼膏劑需要適用于更多種類、不同物性原料藥的需求，故建議選用固化速度適中的NP-700 作為臨方凝膠貼膏劑的基質材料。

甘羥鋁、氫氧化鋁、氯化鋁等作為交聯劑提供Al3+，與基質材料中的羧基、羥基發(fā)生交聯，形成交聯型基質［17］。隨著交聯劑用量增加，交聯作用增強，膏體內聚力和初黏力均增大，但交聯劑用量過多會導致交聯過度，使內聚力過大，膏體黏附性降低，甚至無黏性，而交聯劑用量過少則交聯不*，膏體內聚力差，易出現爛膏［16］。*等［18］對氯化鋁、甘羥鋁和氫氧化鋁3 種交聯劑進行優(yōu)選，在不添加填充劑的條件下，三者的交聯速度依次降低、強度依次降低，且氫氧化鋁組和氯化鋁組基質的均勻性明顯低于甘羥鋁組，表現出基質偶有結塊，不符合臨方凝膠貼膏劑的應用需求，因此推薦選用甘羥鋁作為交聯劑。

鋁離子具有路易斯（Lewis）酸的行為特征，易與中性（H2O）或陰離子（OH−、SO24 −、H2PO42−、R?COO−等）分子配位形成絡合物，絡合物越穩(wěn)定，鋁離子越不易從絡合物中解離出來，凝膠體系的交聯速度越慢。這說明凝膠基質的交聯反應不是勻速完成的，局部交聯速度過快會導致膏體流動性變差，使涂布厚度不均勻，甚至無法涂布。這對需要快速成型的臨方凝膠貼膏劑而言無疑是最大的制劑困難，實踐中可以通過調節(jié)體系的pH 值起到調節(jié)交聯的作用。目前，凝膠貼膏劑常用的pH 值調節(jié)劑有酒石酸、乳酸、蘋果酸和檸檬酸，對應的交聯速度由快到慢排序依次為酒石酸>乳酸>蘋果酸>檸檬酸［19］。加入調節(jié)劑會降低凝膠基質的彈性，彈性降低程度與調節(jié)劑化學結構中羥基與羧基的個數比（-COO-/-OH）有關。在比值不等的情況下，羥基與羧基個數比越大，凝膠基質彈性下降越小［19］。因此，推薦羥基與羧基個數比最大、交聯速度最快的酒石酸作為臨方凝膠貼膏劑的交聯調節(jié)劑，以降低環(huán)境的酸性，加快交聯反應速度。針對這一問題，除了調整基質的pH 值，還可加入螯合劑乙二胺四乙酸（EDTA），通過其與部分游離的鋁離子螯合來降低反應速率，使固化時間與生產工藝相適應，從而保證充足的涂布時間［20-21］。加入中藥浸膏后的基質，其初黏性、持黏性均弱于空白基質，故必要時需要額外添加增黏劑。然而，不同種類的增黏劑其增黏效果不同，如：卡波姆作增黏劑的基質黏性呈現隨其用量的增加而先增加后減小的趨勢［18］；以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30作增黏劑的基質，其用量越大，黏性越大，但用量過大則會導致膏體殘留［21］。

2.2 原料藥對臨方凝膠貼膏劑成型性的影響

原料藥的復雜性是臨方凝膠貼膏劑區(qū)別于普通凝膠貼膏劑的特征所在，也是臨方凝膠貼膏劑的主要制劑難點。這意味著無基質處方篩選的預實驗在通用基質處方的基礎上僅能作較小調整，須快速成型，且一次成型率高。所載藥物會對一次成型率造成巨大影響，其形式有三，包括原生藥粉、浸膏或兩者同時存在，3 種形式均可在結合臨床需求的前提下應用于臨方凝膠貼膏劑。凝膠貼膏劑所載藥物會對其凝膠骨架的完整性造成較大影響，表現為載藥凝膠貼膏劑的黏彈性稍遜于空白基質，保水性也有所降低，儲存中易吸水導致黏度降低［22］。

原生藥粉可作為基質填充劑，其效果與其他填充劑無明顯差異。這提示原生藥粉在實際運用中具有“藥輔合一”的特性，可作填充劑，且可作為藥物成分與中藥浸膏形成雙儲庫，即在第一儲庫中藥浸膏的濃度降低后，中藥細粉被制劑中的水分提取出有效部位來不斷彌補濃度，從而延長藥物作用時間［23］。然而，由于原生藥粉的吸濕性，可能會導致載有中藥細粉的臨方凝膠貼膏劑成品中帶有較多氣泡，引起皮膚黏著性和活動關節(jié)追隨性不佳［24］，這可能會為臨方凝膠貼膏劑實際應用帶來一定的困難。

中藥浸膏成分復雜，其理化性質（如極性、溶解性、揮發(fā)性、pH 值等）存在較大差異［20］，對最終凝膠貼膏劑成型具有重要影響。首先，基質與浸膏間的合理配比對臨方凝膠貼膏劑的成型有重大影響：加入浸膏量過多時，交聯反應時間較長，基質成型較慢，且會有少量的藥液滲出膜面，影響最終產品的成型［18］。因此，在保證制劑成型的條件下，為了滿足臨方凝膠貼膏劑快速成型的需求，其最大載藥量應在20%~25%［21，25］，中藥浸膏的相對密度應為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時的凝膠貼膏劑成型性良好，可分散均勻［26］。在成型過程中，浸膏稠度過大可能會導致分散困難、結團等影響膏體含量均勻性的制劑難題，可通過適當加入液體石蠟或提高甘油含量，從而降低涂布黏稠度，保障膏體的均勻性和延展性［27］。

由于凝膠貼膏劑的成型過程是一個持續(xù)的化學反應過程，中藥浸膏的化學性質對最終成型的影響甚至超過載藥量、相對密度、稠度等物理性質。在儲存過程中，載有中藥浸膏的凝膠貼膏劑會出現因內聚力減小或膏體黏性變大而難以揭開防黏層等問題，這可能要歸因于中藥浸膏與空白基質中的Al3+、羧基、螯合劑EDTA 等產生了反應［20］。由于凝膠骨架材料只有在酸性環(huán)境下才會發(fā)生交聯反應［19］，故而制備凝膠貼膏劑時會添加一定量的酒石酸等調節(jié)劑以降低環(huán)境的pH 值。當原料藥含酸性成分時，可減少酒石酸等的添加量，從而有利于凝膠貼膏劑成型。但過酸的中藥如酸棗仁、五味子等，會導致體系pH 值偏低，基質交聯固化速度過快，進而出現局部交聯不均勻的現象，影響凝膠貼膏劑的剝離強度［19］。因此，處方中含有此類過酸原料藥的臨方凝膠貼膏劑應視情況調整干燥熟化溫度，適當延長熟化時間［28-29］，以滿足臨方制劑快速成型的要求。亦可通過添加螯合劑，與交聯劑中部分游離的鋁離子螯合，從而降低反應速率，較好解決此類酸性中藥原料藥的問題。

當處方中有人參、三七等富含皂苷類成分的中藥原料藥時，不同入藥形式對臨方凝膠貼膏劑的成型性具有不同的影響。當以原生藥粉入藥時，因其吸濕性、比表面積大，易造成膏體的含水量波動和pH 值變化，從而影響膏體黏性［30］；以浸膏入藥時，皂苷類成分溶于水后會形成肥皂泡沫狀，使凝膠貼膏劑基質蓬松而多泡，不利于涂布或影響制劑的外觀。同時，皂苷類成分在高溫下不穩(wěn)定，會對臨方凝膠貼膏劑的成型造成一定的困難［25］。針對這種情況，目前有效的解決辦法是加入適量氮酮或表面活性劑，起到消泡作用［31］。

當處方中有富含脂肪油的中藥原料藥時，由于凝膠貼膏劑基質的水溶性較強，在長期保存過程中會因油脂和膏體互溶性差而溢出藥液。根據目前凝膠貼膏劑的基質研究，尚無通過改變基質處方來改善這一現象的解決方案，或可選用由液體石蠟與聚乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂等構成的油性凝膠基質作為基質材料［32］。

2.3 中間體物性參數對臨方凝膠貼膏劑成型性的影響

凝膠貼膏劑的交聯機制包括交聯過程中金屬離子與凝膠骨架所形成絡合物的穩(wěn)定性、解離速度、交聯速度、交聯程度及各類成分在交聯過程中所表現的行為特點。簡單依靠《藥典》中所規(guī)定的包括含膏量、賦形性、黏附力、含量均勻度在內的檢測項目，無法及時調整凝膠貼膏劑的制備處方及工藝，因此，可以引入新的物性評價方法，通過評價臨方凝膠貼膏劑涂布前膏體的物理性質，從而對處方及工藝做出合理的調整。

黏彈性是高分子材料的重要特征，凝膠貼膏劑的基質作為一種高分子材料，其黏彈性可通過流變學測試快速評價。流變學測試可迅速和精確地反映凝膠貼膏劑基質的內部行為，通過振幅掃描測試，評估基質的線性黏彈區(qū)（LVE），并可引入儲存模量G′、損耗模量G″、復模量G*和阻尼因子tanδ 等流變學指標對臨方凝膠貼膏劑中間體進行評價。G′、G″分別表現凝膠貼膏劑的彈性和黏性，G*表現其整體黏彈性，并指示凝膠強度及其聚合物分子的糾纏密度［33］，阻尼因子tanδ 則可指示是否交聯及凝膠貼膏劑的柔軟程度［19，33］。各流變參數測試方法簡便快速，且能根據參數快速調整處方及工藝，有利于臨方凝膠貼膏劑的快速制備。此外，食品工程中常用質構儀對高分子材料進行評價，評價所得的質構特性屬于機械和流變學的物理性質，對臨方凝膠貼膏劑的物性評價有一定指導意義，可借鑒的質構參數包括硬度、黏附性、彈性、內聚性等。

2.4 工藝對臨方凝膠貼膏劑成型性的影響

凝膠貼膏劑的制備工藝包括前處理、混合、涂布、靜置熟化，每一步都可影響成品的最終效果。為保證臨方凝膠貼膏劑的穩(wěn)定性，除應確定臨方凝膠貼膏劑的通用處方，還應設立標準化的制備工藝。

物料添加順序和禁忌會影響膏體的固化成型。制備中，應分別混合均勻水相、油相，視藥物的相容性將其混入水相或油相，再將水相倒入油相，充分攪拌均勻，趁熱均勻涂布。適宜的物料添加順序利于膏體的攪拌和涂布，無拉絲、氣泡少則制得的凝膠貼膏表面平整光滑、富有彈性、黏性適中［31］。混合順序的禁忌包括：不能直接混合基質材料與水，這一行為將導致形成團塊，基質材料外出形成一層致密的膜，使基質混合失敗；甘油與水不能同時加入，否則將導致不溶團塊的產生［20］。由于基質黏性大，基質混合后極易產生氣泡等現象。制備過程中需控制適宜的攪拌速度、攪拌時間，并保持同一攪拌方向，以降低膏體產生氣泡的概率。攪拌速度過快易產生大氣泡，使成品外觀均一性不佳，剪切力過大易造成高分子鏈斷裂，使機械強度不足，膏體附著力不足［34］；而攪拌速度過慢則凝膠貼膏劑不易混合均勻［30，35］。綜合各文獻描述來看，目前實驗室等小規(guī)模制備臨方凝膠貼膏劑時，可將攪拌速度控制在30~60 r/min，并根據藥量和藥物性質，在此范圍內做出調整［35］。攪拌溫度對膏劑質量也有一定的影響，溫度高，膏體形變較快，易于混合，能使膏體中各組分均勻分布，易于涂布，溫度太高又會使膏體黏性下降，故攪拌溫度應控制在<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是同一藥物處方，不同批次間的涂布時間、晾干時長、蓋膜時間等參數的不同，都會導致凝膠貼膏劑中的水分流失有差異［20］，因此制備臨方凝膠貼膏劑時，要確保涂布的各參數一致。靜置過程中，將背襯層朝上可以縮短干燥時間，并需要根據藥物處方中各成分的物化性質調整適宜的熟化溫度和濕度。推薦在25 ℃左右溫度較低的環(huán)境下靜置熟化，這樣得到的膏體柔軟、初黏力較好，膏面較光滑，且使用后無殘留或殘留較少［34］，過高的熟化溫度可導致失水過多，出現皮膚追隨性差、初黏力和持黏力降低的現象。不同相對濕度的比較研究發(fā)現，低濕環(huán)境的靜置時間更短，但會導致膏體邊緣與中間干燥程度不一致的現象；高濕環(huán)境靜置則膏體難以成型，易出現膏面爛面、蓋襯與膏體難以分離的現象［34］。加水混合時易產生團塊，針對這一技術困難，李慧敏等［20］研究發(fā)現，放置幾小時后再進行攪拌可以混合均勻。目前，當其他步驟出現不溶團塊時，仍沒有較好的補救措施，需要重新制備。縱切凝膠貼膏劑時如果出現溢膏現象，導致藥膏邊緣呈鋸齒狀，其原因可能是膏體沒有剛性或黏稠度高。此問題可通過調整基質處方或成型凝膠貼膏劑切割的刀具設計來解決［30］。

3 小結與展望

中藥臨方凝膠貼膏劑多以原生藥粉、浸膏入藥，制劑原料的理化性質及混合均勻度是決定其成型工藝成功的兩大關鍵因素。面對各種不同臨床用途的中藥處方，需要根據藥物的物性特點結合制劑基質性質設計系列通用基質處方，以方便質量控制和個性化給藥。因此，在建立原料藥和輔料的物性參數數據庫的基礎上，應探討“原料理化性質-成型工藝-制劑質量”三者之間的相關性，根據數據庫信息調整輔料及工藝參數，實現無需預實驗、快速成型且具有高載藥量的目標。

臨方制劑意味著方多量少，手工制備和大型機械制備都無法*契合其需求。目前標準化生產設備自動化程度低，故需要開發(fā)小型自動化生產設備，但具體問題體現在藥膜涂層存在氣泡、藥膏涂布不均勻、縱切時膏體溢出、藥膏邊緣呈鋸齒形等［36］。缺乏規(guī)格合適的標準化生產設備將大大制約臨方外用制劑的發(fā)展，故可將自主研發(fā)核心設備、縮小優(yōu)化現有大型設備雙線并進，實現小規(guī)模的機械化生產，從而提高制備效率，保證質量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑作為半固體制劑，其含水量高，加載藥物后容易發(fā)生霉變，添加適量的抑菌劑、制劑環(huán)境滿足D 級潔凈要求等手段可保證大部分臨方外用制劑的用藥安全需求。目前，臨方制劑都缺乏相應的生產規(guī)范和質量標準，應當參考現行中成藥制劑的生產規(guī)范，結合臨方制劑的特點，建立中藥臨方凝膠貼膏劑的生產規(guī)范。

總之，凝膠貼膏劑作為一種新型制劑，具有載藥量高、使用方便、藥效持久等優(yōu)點，符合中醫(yī)藥臨床診療需求。目前，中藥臨方凝膠貼膏劑的開發(fā)還處于初級階段，開發(fā)時應注重對原料藥理化性質、工藝參數的系統(tǒng)研究與分析，選擇適宜的輔料種類和規(guī)格，確定普適性處方及工藝，研發(fā)小型自動化設備。在提升凝膠貼膏劑的制備工藝與質量的同時，進一步擴大該制劑的臨床應用領域，助力臨方制劑技術發(fā)展。

資料來源：項金曦，朱森發(fā)，林曉，張磊，洪燕龍，沈嵐。中藥臨方凝膠貼膏劑的研究現狀及展望。上海中醫(yī)藥大學學報。2022年。